Как регистры ищут и выбирают доноров костного мозга

После вступления в регистр доноров костного мозга потенциальный донор может годами не получать никаких сообщений. Кажется, что о вас все забыли? Но это не так, ведь в это время данные о вашем генотипе уже находятся в базе и участвуют в поиске доноров для реципиентов, которым нужна трансплантация. Как выглядит поиск донора со стороны сотрудников регистра? Кто выбирает между несколькими подходящими кандидатами в доноры? И что делают специалисты, если тот самый идеальный кандидат в доноры не может им стать? Эти и другие вопросы мы задали Марии Александровне Логиновой, доктору биологических наук и заместителю директора по вопросам донорства костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток Кировского НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России.

Для того, чтобы человек вступил в регистр доноров костного мозга, ему нужно пройти HLA-типирование. Расскажите, что это такое какая именно информация, полученная в результате исследования, заносится в регистр? 

HLA-типирование — это генетическое исследование главного комплекса гистосовместимости человека (Major Histocompatibility Complex), которое определяет конкретные варианты генов, отвечающих за тканевую совместимость. Чтобы вступить в регистр, добровольцу нужно сдать несколько миллилитров крови (из вены), на которой потом и будет проведено типирование. 

Современные методы типирования включают:

• SSP (Sequence Specific Primers) — метод специфических праймеров;
• SSO (Sequence Specific Oligonucleotids) — метод специфических олигонуклеотидов;
• SBT (Sequence Based Typing) — секвенирование по Сэнгеру;
• NGS (Next Generation Sequencing) — массовое параллельное секвенирование, которое сегодня стало золотым стандартом для HLA-типирования при трансплантации стволовых клеток и создании регистра доноров костного мозга.

По итогам анализа формируется цифровой код из 10 генов HLA (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Именно этот код вносится в Федеральный регистр и в дальнейшем сравнивается с генотипами реципиентов, нуждающихся в трансплантации.

Получается, Федеральный регистр содержит обезличенную генетическую информацию о потенциальных донорах. А как при этом хранятся контактные данные донора и как специалисты могут связаться с человеком в случае совпадения?

Федеральный регистр — это электронная база данных, содержащая обезличенную информацию о генах потенциальных доноров. Контактные данные (ФИО, телефоны, адрес, паспортные данные, СНИЛС) хранятся отдельно от генетической информации. При совпадении генотипа сотрудник регистра получает уведомление и связывается с потенциальным донором по контактным данным, которые он указал при вступлении. Именно поэтому критически важно указывать актуальные контакты и сообщать об их изменении.

Как выглядит поиск донора со стороны регистра? Какие основные шаги вы проходите, чтобы найти донора? 

Алгоритм поиска донора строго регламентирован и выстроен от наиболее предпочтительного варианта к наименее предпочтительному. 

1. Семья. Сначала типируют родных братьев и сестёр пациента (если они есть), так как здесь шанс полного совпадения генотипа составляет около 25%.
2. Федеральный регистр. Если в семье совпадения нет, трансплантационный центр направляет поисковый запрос в Федеральный регистр. Если система находит полностью совместимого неродственного донора в России, запускается процесс активации.
3. Гаплоидентичные родственники. Если времени на долгий поиск нет, рассматривается вариант трансплантации от родителя, ребёнка или сиблинга, совместимого с реципиентом минимум на 50%.
4. Международный поиск. Только если все предыдущие варианты исчерпаны, принимается решение о переходе на международный уровень.

Встречаются ли на этом пути развилки или «откаты назад», если можно так выразиться? Например, вы нашли идеального потенциального донора, но он не может по каким-то причинам совершить донацию.  

«Откаты назад», конечно, случаются. Если найденный идеальный донор не может совершить донацию (по состоянию здоровья, личным причинам или из-за потери связи), регистр возвращается к оценке следующих кандидатов из списка совместимых.

Часто ли удаётся найти наиболее подходящего донора с первого раза? Сколько времени может занимать поиск — от первого запроса до окончательного выбора и получения согласия донора? От чего сильнее всего зависит этот срок? 

Вероятность совпадения генотипов случайных людей (то есть неродственных доноров) составляет примерно 1 к 10 000. Поэтому «с первого раза» — понятие условное: поиск идёт по базе, и если первый найденный кандидат по каким-то причинам отпадает, система предлагает следующего.

Поиск донора в среднем занимает от двух до шести месяцев, но может быть и быстрее, и дольше. Самые сжатые сроки, с которыми приходилось работать и которые зафиксированы в практике российского регистра, — 15 рабочих дней от подтверждения совместимости донора и реципиента до донации. 

Срок поиска всегда зависит от:

• распространённости HLA-фенотипа пациента (чем более распространён фенотип, тем выше вероятность и скорость нахождения донора);
• размера регистра и представленности в нём потенциальных доноров с нужным генотипом;
• скорости выхода на связь с потенциальным донором и его готовности пройти обследование. 

Если для одного реципиента находится несколько совместимых кандидатов, как специалисты выбирают наиболее подходящего донора? Кто принимает окончательное решение и какую степень HLA-совместимости считают допустимой?

Идеальным считается совпадение по всем 10 генам, минимально допустимым для проведения процедуры трансплантации — по 9 из 10. В некоторых случаях допускается 8 из 10, но это повышает риск осложнений — реакции «трансплантат против хозяина» и неприживления трансплантата.

Дополнительные критерии выбора:

• Молодой возраст донора (предпочтительнее до 30 лет)
• Мужской пол
• Совместимость по системе групп крови АВО 
• ЦМВ-статус донора*

* ЦМВ-статус показывает, встречался ли донор с цитомегаловирусом — распространённым вирусом из семейства герпесвирусов, который после заражения остаётся в организме человека навсегда. Для здорового кандидата в доноры костного мозга он не опасен, но может вызвать осложнения у реципиента с сильно подавленным иммунитетом после трансплантации. Обычно ЦМВ-статус определяют по анализу крови на антитела. Он может быть положительным, если человек уже встречался с вирусом и имеет к нему антитела, или отрицательным, если признаков перенесённой инфекции нет. При трансплантации костного мозга от донора к реципиенту отрицательный ЦМВ-статус донора является наиболее предпочтительным (прим. ред). 

Решение принимается совместно: специалисты регистра готовят информацию о кандидатах, а врачи-трансплантологи выбирают оптимальный вариант с учётом клинической картины пациента.

Часто ли потенциальный донор оказывается недоступен в тот момент, когда он понадобился конкретному пациенту? По каким причинам это происходит и какие варианты остаются в такой ситуации?

Такие ситуации, к сожалению, не редкость. Потенциальный донор может оказаться недоступен по самым разным причинам. В одной из российских выборок среди таких случаев 48% были связаны с потерей контакта с человеком — например, донор сменил телефон или фамилию, переехал, но не сообщил в регистр новые данные. В 31% случаев причиной стали изменения состояния здоровья, например появление противопоказаний после перенесённых заболеваний, ещё в 21% — немедицинские причины: сознательный отказ или изменение жизненных обстоятельств. 

Варианты решения:

• регистр немедленно возвращается к списку следующих совместимых кандидатов;
• если кандидатов в российском регистре больше нет, инициируется международный поиск;
• в срочных случаях рассматривается гаплоидентичная трансплантация от родственника. 

Автор: Cesar Badilla Miranda. Источник: Unsplash. 

Что происходит после того, как потенциального донора нашли и начинается его «активация»? Какие этапы ему предстоит пройти до самой донации?

Процесс активации выглядит так:

1. Прохождение повторного HLA-типирования (для подтверждения результата);
2. Полное медицинское обследование донора: общий и биохимический анализ крови, анализы на вирусные инфекции, рентген органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ;
3. Получение информированного согласия донора;
4. Организация приезда донора в центр заготовки клеток (государственные гарантии покрывают расходы на проезд);
5. Стимуляция выхода гемопоэтических стволовых клеток, если сдаются именно они: 5 дней введения специального препарата, способствующего выходу стволовых клеток в кровь;
6. Процедура донации: либо аферез периферических стволовых клеток крови, либо эксфузия костного мозга из тазовой кости под наркозом.

А насколько срочной может быть активация потенциального донора после обнаружения совместимости и от чего сроки зависят здесь?

Срочность определяется состоянием реципиента: если речь идёт об агрессивном течении заболевания, счёт может идти на дни. В таких случаях регистр мобилизует все ресурсы, чтобы максимально быстро провести обследование донора и организовать заготовку клеток.

В стандартной же ситуации активация занимает около одного месяца.

Бывает ли такое, что уже активированный донор отказывается от донации или получает медицинский отвод на позднем этапе? Насколько это критично для реципиента и что тогда могут сделать врачи?

Да, такие случаи встречаются. Отказ донора становится особенно критичным, если он происходит позже, чем за 10 дней до намеченной даты заготовки клеток. К этому моменту реципиент уже получает интенсивную химиотерапию, которая полностью уничтожает его кроветворную и иммунную системы. Отказ донора на этом этапе почти всегда равен смертельному приговору для реципиента.

Что могут сделать врачи:

• срочно искать альтернативного донора (в российском или международном регистре);
• рассмотреть гаплоидентичную трансплантацию от родственника;
• в редких случаях — использовать криоконсервированные клетки костного мозга, если они были заготовлены заранее. 

Что важно понимать человеку уже в тот момент, когда он только вступает в регистр доноров костного мозга? К чему ему нужно быть готовым, если спустя годы произойдёт совпадение?

Вступление в регистр доноров костного мозга — это огромная ответственность, а не просто формальность. Даже если вероятность звонка вам кажется небольшой, для конкретного пациента этот звонок может стать единственным шансом на жизнь. Даже если совпадение случится через год, через 5, 10 или даже 20 лет. 

При этом у донора никто не забирает право отказаться от процедуры, главное — не отказывать позже, чем за 10 дней до донации, когда реципиент уже прошёл подготовку. 

Поэтому в момент звонка от регистра мы настоятельно рекомендуем принимать решение о согласии на процедуру осознанно, чтобы не отказываться на поздних этапах. И если всё сложится, то уже после этого донору будет необходимо: 

• пройти дополнительное обследование;
• приехать в центр заготовки клеток;
• потратить несколько дней на процедуру. 

Что должен делать потенциальный донор после вступления в регистр, чтобы спустя годы специалисты по-прежнему могли с ним связаться?

Тут нужно сделать важное уточнение: регистр не рассылает уведомления о подтверждении вступления в него — с донором связываются только в случае его совпадения с реципиентом. 

Чтобы оставаться с регистром на связи, мы рекомендуем:

• своевременно сообщать об изменении контактных данных (телефон, адрес, фамилия). Это можно сделать, написав на info@kmdonor.ru; 
• указывать два номера телефона — свой и близкого человека, который всегда сможет передать информацию; 
• сообщать об изменениях состояния здоровья, которые могут стать противопоказанием к донации;
• не вступать в регистр повторно — генотип человека не меняется в течение жизни.

Другие статьи по теме:
1. Как вступить в регистр доноров костного мозга
2. Последствия донорства костного мозга